Поиск и подписки
Клиники и лаборатории Киева
Реклама
Медицина онлайн
Расширенное меню
Коллеги
Ищите врача? Тем более в определенном регионе Украины? Врачи Украины собираются здесь (а также актуальный рейтинг и отзывы о врачах Украины).
Полезное в медицине
Новости медицины
Реклама
Клиники Киева
Теги
Новое в медицине
Новости медицины
Loading ...
МЕДИЗВЕСТИЯ Источник новостей медицины

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА НЕРВНО-МЫШЕЧНУЮ ПЕРЕДАЧУ
Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация мембран нервных окончаний мотонейронов, что приводит к увелиению тока Са2+ в клетку, который в свою очередь способствует высвобождению ацетилхолина путем экзоцитоза. Ацетилхолин диффундирует в синаптическую щель и связывается с н-холинорецепторами концевых пластинок мышечных клеток. Обратимая связь ацетилхолина с рецепторами приводит к открытию катионных каналов концевой пластинки, вызывая ток Na+ и в меньшей степени К+. Возникающая деполяризация (локальный синаптический потенциал) распространяется по всей мембране клетки, а достигнув определенной величины, приводит к генерации потенциала действия и мышечному сокращению. Ацетилхолин отскакивает от рецепторов в синаптическую щель и быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой, которая находится в постсинаптической мембране вблизи рецепторов.

Нервно-мышечная передача может быть усилена введением антихолинэстеразных средств (ингибиторов холинэстеразы), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу и уменьшают гидролиз ацетилхолина в синаптической щели. Прозерuн (неостигмин) и пиридостигмин используют для лечения миастении и устранения миорелаксации после хирургического вмешательства. Передозировка антихолинэстеразных средств при водит к накоплению избытка ацетилхолина, что вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Антихолинэстеразные средства потенцируют также влияние ацетилхолина на мускариночувствительные рецепторы (м-холинорецепторы), но эти эффекты блокируются м-холиноблокатором атропином.
Курареподобные средства (средства, вызывающие нервно-мышечный блок; миорелаксанты периферического действия) используют в анестезиологии для расслабления скелетной мускулатуры во время хирургических операций, а также для предупреждения мышечных сокращений во время электросудорожной терапии (ЭСТ). Большинство применяемых в медицине миорелаксантов конкурируют с ацетилхолином за рецепторы, но не вызывают открытия ионных каналов. Эти «конкурентные препараты уменьшают деполяризацию постсинаптической мембраны, вызываемую ацетилхолином, до уровня ниже порога потенциала действия и тем самым приводят к обратимому параличу мышц. Деполяризующие миорелаксанты также действуют на холинорецепторы нервно-мышечного синапса, но, напротив, вызывают открытие ионных каналов. Их действие не устраняется введением антихолинэстеразных средств. Такой эффект оказывает дитилин (суксаметоний) - единственное лекарство этого типа, используемое в клинике.
Некоторые лекарственные средства блокируют нервно-мышечную передачу, действуя пресинаптически, угнетая высвобождение ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из холина и ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) при участии энзима ацетилхолинтрансферазы (холинацетилазы). Холин захватывается нервными окончаниями из экстрацеллюлярной жидкости с помощью специального холинового переносчика, локализованного на концевой мембране.

Экзоцитоз. Ацетилхолин накапливается в нервных окончаниях в цитоплазме и в синаптических везикулах (каждая везикула содержит около 1000-3000 молекул ацетилхолина). Когда потенциал действия достигает нервных окончаний, в них входит Са2+, вызывающий продвижение везикул к внешней мембранe. При этом в течение 1 миллисекунды из везикул высвобождается несколько сот «квантов» ацетилхолина. Этот процесс, называемый "квантовым высвобождением ацетилхолина", чувствителен к изменению внеклеточной концентрации Са2+. Двухвалентные ионы Mg2+, Со2+ и Mn2+, являясь антагонистами Са2+, угнетают передачу возбуждения в холинергическом синапсе.

Холинорецепторы нервно-мышечных синапсов могут активизироватся никотином, и поэтому называются «никотиночувствительными» (н-холинорецепторами). Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов состоит из четырех различных белковых субъединиц (β, γ, δ и двух α), располагающихся в мембране таким образом, что они окружают ионный канал, через который проходят катионы (в основном Na+). Молекулы ацетилхолинa связываются с двумя α-субъединицами, вызывая их конформационные изменения, в результате чего происходит открытие канала на 1 миллисекунду.

Миастения - это аутоиммунное заболевание, при котором нарушается нервно-мышечная передача, так как циркулирующие антитела (lgG) приводят к уменьшению числа функционирующих холинорецепторов в скелетной мускулатуре. Основными средствами для лечения миастении являются ингибиторы холинэстеразы, которые увеличивают содержание ацетилхолина в синаптической шели. Иммунологическое лечение заболевания включает назначение иммунодепрессантов преднизолона и азатиоприна. Улучшить мышечную активность при миастении может плазмаферез, при котором из организма удаляется часть плазмы крови, в результате чего снижаается уровень циркулирующих иммунных комплексов в крови. При миастении может быть показана и тимэктомия (удаление вилочковой железы).

Лекарственные средства пресинаптического действия

Лекарственные средства, угнетающие высвобождение ацетилхолина. Ботулиновый токсин, продуцируемый анаэробной бациллой Clostridium botulinum, является чрезвычайно сильным экзотоксином, способным угнетать высвобождение ацетилхолина из пресинаптической мембраны. Механизм
этого действия остается неизвестным. С.bоtulinum являются причиной серьезных пищевых отравлений, которые сопровождаются развитием мышечного паралича. Ботулиновый токсин типа А используют при лечении некоторых видов дистоний - таких, как блефароспазм и стробизм. При этих заболеваниях малыe дозы токсина вводят в соответствующую мышцу, чтобы вызвать ее паралич, продолжающийся около 12 недель. Нервно-мышечную блокаду могут вызвать аминогликозидные антибиотики (например, гентамицин), так как они тормозят ток Са2+, необходимый для экзоцитоза. Этот нежелательный эффект аминогликозидов обычно развивается при их комбинированном применении с другими средствами, нарушающими нервно-мышечную передачу. Применение аминогликозидов может ухудшать течение миастении.

Курареподобные средства недеполяризyющего (конкурентного) действия
Миорелаксанты недеполяризующего действия обычно имеют громоздкую молекулу, и большинство из них содержат 2 атома четвертичного азота (два катионных центра). Препараты этой группы, связываясь с н-холинорецепторами концевой пластинки, препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Миорелаксанты вводят внутривенно. Они не проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Выбор миорелаксанта часто зависит от его побочных эффектов, которые включают либерацию гистамина, м-холиноблокирующее, ганглиоблокирующее и симпатомиметическое действие. Скорость появления и продолжительность нервно-мышечного блока зависят от дозы миорелаксанта и других факторов (например, от применения энфлурана, потенцирующего действие миорелаксантов этого типа, или первоначального использования дитилина).

Тубокурарин был введен в клиническую практику в 1942 г .
Он оказывает относительно продолжительное миорелаксирующее действие (30-60 минут). Тубокурарин блокирует ганглии, вызывая гипотензию, а также стимулирует высвобождение гистамина у некоторых пациентов, что также может способствовать снижению артериального давления.

Галламин может вызвать нежелательную тахикардию за счёт блокады м-холинорецепторов (подтип холинорецепторов, которые преобладают в миокарде). Препарат не обладает ганглиоблокирующим действием и не вызывает либерацию гистамина.

Пaнкуроний - это стероидный препарат, обладающий достаточно продолжительным миорелаксирующим действием. Он не оказывает ганглиоблокирующего действия и не вызывает высвобождение гистамина. Однако он оказывает дозозависимое атропиноподобное влияние на сердце, что проявляется в развитии тахикардии.

Векуроний и атракурий - это часто используемые недеполяризующие курареподобные средства. Продолжительность миорелаксирующего действия векурония зависит от скорости его инактивации в печени и составляет в среднем 20-30 минут. Препарат не обладает кардиоваскулярными эффектами. Его используют преимущественно при коротких оперативных вмешательствах. Атракурий действует 15-30 минут. Этот препарат стабилен только при низких температурах и рН. При нормальных значениях рН и температуры тела препарат спонтанно инактивируется в плазме крови, поэтому его элиминация не зависит от выделительной функции печени и почек. Это препарат выбора для пациентов с нарушениями функции этих органов. Атракурий может вызвать высвобождение гистамина, что проявляется гиперемией кожных покровов и артериальной гипотензией.

Рокуроний - это новый недеполяризующий миорелаксант с продолжительностью миорелаксирующего эффекта около 30 минут. Его действие характеризуется быстрым началом миорелаксации (через 1-2 мин), что сходно с эффектом дитилина. Препарат не вызывает кардиоваскулярных эффектов.

Курареподобные средства деполяризущего действия
Дитилин (суксаметоний, сукцинил-холин) используют в основном из-за его быстрого и очень короткого миорелаксирующего действия (3-7 минут). В норме препарат быстро гидролизуется в плазме крови псевдохолинэстеразоЙ. У пациентов с генетически обусловленной атипичностью этого фермента миорелаксируюшее действие дитилина может продолжаться в течение нескольких часов. Дитилин вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки и не разъединяется быстро с рецепторами, тем самым вызывая продолжительную активацию рецептора. В период первоначальной нестойкой деполяризации концевой пластинки возникает кратковременное напряжение мыщечных волокон, что сопровождается фибриллярными подергиваниями мыщц. Нервно-мышечный блок возникает в результате:
1. инактивации потенциалзависимых Na+ -каналов в мембранах мышечных волокон, что препятствует генерации потенциалов действия;
2. трансформации активированных рецепторов в неактивное состояние, при котором они не восприимчивы к ацетилхолину.
Одним из основных побочных эффектов дитилина является мышечная боль, появляющаяся на следующий день после применения препарата и связанная с повреждением мышечных волокон во время их фибриллярных подергиваний, а также с высвобождением К+ из клеток. При повторном введении дитилина (без атропина) может возникать брадикардия (м-холиномиметический эффект).
Вернутся